偷走心智的贼

• 闻夕felicity

  2023-06-17
  要让神经元能够发放并相互连接，我们需要一种叫“神经递质”的东西。它们是化学信使，将冲动从一个神经元传递到另外一个。神经递质有好几类，每一类都负责特定的行为。早期研究者注意到的是乙酰胆碱（ACh）。1970年末，对一名阿尔茨海默病患者的尸检显示，该患者脑中ACh的产量显著减少了。有一位研究者很快揭示了减少的原因——那人正是彼得·怀特豪斯。当时怀特豪斯正在约翰·霍普金斯大学工作，他发现在阿尔茨海默病人（那时他还愿意说它是一种疾病）的脑中，位于前下方的一个称为“无名质”（substantia innominate）的脑区丢失了大量神经元。值得一提的是，这些丢失的神经元正是生产ACh的主要源头，负责向形成认知和记忆的重要脑区供应ACh。这个发现引出了“胆碱能假说”，“胆碱能”这个词的意思就是用ACh作为神经递质。根据这个假说，当ACh产量降低时，神经元之间的信息传递就会暂停，从而造成记忆障碍、认知衰退。因此，要治好阿尔茨海默病，我们就必须提高ACh的产量。生产ACh的一种主要原料是胆碱，它是一种常见的膳食营养素。动物性食品如肉、蛋和鱼中都富含胆碱，而大多数水果和蔬菜中的胆碱含量很低。研究者在大鼠实验中发现，直接给大鼠施用胆碱，能够增加大鼠脑中的ACh。饮食干预也有这个效果，富含胆碱的饮食能增加大鼠脑中的ACh，而胆碱稀缺的饮食会减少ACh。然而在人类实验中，研究者虽然反复尝试，却未能通过施用胆碱提高实验对象的认知能力。随饮食摄入胆碱同样没有效果。研究者没有放弃，他们想到了别的主意：既然促进ACh生产的法子不行，或许可以阻止它的减少？ACh在释入脑之后会马上被一种“乙酰胆碱酯酶”（AChE）分解。如果我们抑制AChE，ACh就可以保存更久并完成它的任务了。用来抑制AChE的药物称为“AChE抑制剂”。第一种被用于开展人体试验的AChE抑制剂是他克林（tacri...
• 闻夕felicity

  2023-06-17
  比较少为人知的是协会突然成名的过程，这就要说到另一个名人，保琳·菲利普斯（Pauline Phillips）了。1956—2000年，保琳使用阿比盖尔·范布伦（Abigail Van Buren）的笔名，同时在多家报纸开办了专栏“致阿比”（“Dear Abby”），很受读者喜爱。她在这个专栏中替读者出谋划策，涉及领域包括婚姻、育儿和事业等。1980年10月23日，她在专栏中刊出了这样一封来信：致亲爱的阿比：大约两年之前，我开始注意到了我丈夫身上的变化。他变得越来越健忘，还常犯糊涂，但当时他才50岁。他去做了体检，结果非常健康，但他的记性实在太差，为安全起见不能再开车了。接着他又不得不辞掉了工作。我们看了好几个医生，最后终于遇见了一位熟悉我丈夫病情的。他告诉我们，我丈夫得的是阿尔茨海默病，就目前所知还没有治愈的方法。阿尔茨海默病的发病人群既有老年人，也有只有四五十岁的人。阿比，我丈夫还没到进养老院的岁数，况且他在其他方面都非常健康，只是脑袋受了影响。我担心他的安全，每时每刻都必须看着他。他有时看起来完全正常，但随后又会变得无法自理和健忘。你听说过阿尔茨海默病吗？我真的不知道该怎么办了。我想知道其他人是怎么应对这种疾病的。绝望纽约客“亲爱的阿比”写了如下回信：致绝望纽约客：你并不孤单。在美国有大约100万人正遭受阿尔茨海默病之苦。一些关心这种疾病的病人亲友结成了团体，他们互相支持，发现和传播有用的信息，并激励对阿尔茨海默病的紧缺研究。你可以准备一个长信封，贴好邮票，写好自家地址，寄到阿尔茨海默病及相关疾病协会。该协会的地址是纽约州纽约市百老汇大街32号，邮编10004，他们会给你寄回最新信息，而且是免费的。我们不知道“绝望纽约客”是否接受了这个建议，但是有2.5万名读者照做了。每天都有两只巨大的麻袋送到协会的办公室里，袋中装满询问信息的信件，还有人...
• 闻夕felicity

  2023-06-17
  当海华丝的人生悲剧徐徐展开时，有另一群人登上舞台，对阿尔茨海默病的普及起到了推动作用，他们就是国家衰老研究所（National Institute on Aging, NIA）。NIA成立于1974年，是美国国立卫生研究院下属的一家分支机构。这个分支有些古怪，它不像其他机构（比如国家癌症研究所、国家心肺及血液研究所）那样关注特定的疾病或器官，而是有着更加宽泛的使命：应对“老人面临的所有问题和疾病”。和我们一般的观念不同，如果使命过于宽泛，非但不能左右逢源，反而会堵死门路。正如国立卫生研究院的一位前任官员所说：“当一家新的研究所成立时……特别是当它关注的不是一种或几种疾病，而是人生的某一阶段，考虑到预算分配的政坛现实，它很难拿到经费来研究衰老。你必须找到一样东西来吸引政治势力的兴趣才行。”而在NIA第一任所长罗伯特·巴特勒（Robert Butler）看来，这样“东西”就是阿尔茨海默病。“我们为研究所争取资源的方式，不是普通科学家惯用的方式。”巴特勒在几十年后透露道，“因为常人不认为自己会死于分子生物学或基础科学，但他们知道自己会受某种病痛的折磨。我认为从这个方向来争取经费是合理的，一是因为当时我对痴呆症尤其是对阿尔茨海默病已经有了浓厚的兴趣，二是因为阿尔茨海默病已经是一种常见病了。我要是从毛细管扩张或早老症之类的疾病入手，就不会有这个效果。”选好一种疾病之后，NIA就开始采取行动了，具体说，就是积极招募相关领域的学者开展阿尔茨海默病研究，并协助他们发现研究机会。NIA的目标不是当下就为阿尔茨海默病找到治愈方法，而是创造一批令人信服的科学故事，拿到国会上去申请经费。除此之外，NIA还开展了一个公关项目：每当有关于阿尔茨海默病的有趣发现，他们就主动联系报刊。更聪明的是，他们还培养了一个社会团体，让其成员诉说阿尔茨海默病对人的折磨，以此吸引国会的目光。当时已经有...
• 闻夕felicity

  2023-06-17
  直到今天，妇女在厨房中丧失烹饪能力——比如忘记了她以前是怎么做苹果派的——仍常常是最先让丈夫和孩子感到担心的迹象。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  一些研究者提出了“健脑食谱”（MIND diet）的概念，强调多吃绿叶菜和浆果（其他水果并不推荐）。他们还鼓励大家多吃其他富含多酚的植物类食品和饮料，比如其他蔬菜、坚果、豆类、全谷类和葡萄酒。在一项对芝加哥地区900多名老年居民的研究中，在吃喝上最贴近“健脑食谱”的参加者，在认知衰退上延缓了7.5年，患阿尔茨海默病的风险也下降了约50%。迄今为止，有少数这样的研究已经完成了（规模都很小），结果多多少少都是乐观的。比如和安慰剂相比，每天喝蓝莓汁，坚持三个月，在9名老年人身上看到了词语学习和回忆能力的改善。每天喝混合浆果饮料，坚持五个星期，为40名老人改善了记忆和信息加工能力。葡萄汁的效果就比较可疑了：在一项研究中，连喝三个月的葡萄汁为12名有轻度认知障碍的老人改善了记忆。而在另一项研究中，连喝四个月的葡萄汁并未产生这样的效果。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  鉴于这些现实困难，如果还想让“线粒体假说”落实，它就必须接受一个间接的方案：抗氧化剂。就像第十六章所说的那样，衰老和阿尔茨海默病的一个可能原因是氧化应激：活性氧与DNA及蛋白产生反应，破坏了正常的细胞功能。正常情况下，有抗氧化剂来抑制活性氧分子，它们送出电子或偷走电子，从而中和活性氧分子。但是当线粒体遭到破坏，就会产生大量活性氧分子，将平衡打破。如果我们无法修复线粒体，从根源上解决问题，或许我们还可以增强体内的抗氧化剂防御，至少抢救出部分脑细胞。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  根据线粒体假说，只要活得够久，所有人最终都会得这种病——因为衰老的定义就是线粒体失灵，而没有人能逃过衰老。但是人的线粒体会以不同的速度失灵。我们每个人出生时都自带一条线粒体功能的基线，它是由遗传决定的（具体是哪个遗传因素还不清楚）。在我们的一生中，遗传和环境因素（具体是什么因素同样未知）决定了这条基线的下降速度。如果我们的基线较低、下降很快，我们就会更快衰老，并在六十几岁就得阿尔茨海默病。如果我们的基线较高、下降较慢，我们就会缓慢衰老，一直到八九十岁时才出现认知损伤，而到了那时，我们或许已经死于其他原因，阿尔茨海默病根本来不及发作。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  β-淀粉样蛋白除了和糊精肽有关之外，和胰岛素也有关联。在人体中，胰岛素能被一种酶降解，这种酶的名字就叫“胰岛素降解酶”。巧合的是（又或者不是巧合），这种酶也能降解β-淀粉样蛋白。当我们的身体对胰岛素产生抵抗，并迫使胰腺过量生产它们，多出的胰岛素就可能绊住胰岛素降解酶，使之无法降解β-淀粉样蛋白，而这又会导致β-淀粉样蛋白堆积，形成阿尔茨海默病患者脑中的斑块。罗市坐落于尊布罗河（Zumbro River）附近的一处十字路口，曾经是连接明尼苏达州圣保罗市（St. Paul）和艾奥瓦州迪比克市（Dubuque）的一座马车驿站。这里在1854年迎来了最早一批定居者。因为是从纽约州的罗切斯特迁来，他们给这处新家也起了故乡的名字。此地土壤廉价而肥沃，很快吸引了更多定居者。到了十年后的南北战争时期，这个新的罗切斯特的人口已经增长到了1,400多人。战争还给镇上送来了威廉·梅奥大夫（Dr. William Mayo），他当时给联邦军的应征者做体检医生。战争结束后，梅奥决定留在镇上开一家诊所。这时铁路已经通到了镇上，使罗切斯特成了一个区域枢纽，这里的人口比原来多了两倍，梅奥大夫有了许多病人。梅奥和妻子养育了三个女儿、两个儿子，儿子们子承父业做了医生。一家人过着充实而波澜不惊的生活，直到1883年8月21日夜里。晚上大约7点，一场每小时速度超过200英里（约322公里）的狂暴龙卷风在罗切斯特降临。它扫过罗市北部，摧毁了超过135户人家，破坏了200户。至少有37人在狂风中丧生，受伤者达数百人。因为当地没有医院，罗切斯特的市民们将旅馆客房和一座舞厅改造成了临时急救室。在这些临时病房里，梅奥大夫和他的两个儿子照料起了伤者，当地圣弗朗西斯会的修女们也来帮忙。大家尽其所能救死扶伤。在龙卷风的善后事宜中，圣弗朗西斯会的修女们看出罗切斯特市需要拥有自己的医疗设施。她们找到梅奥医生，说如果...
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  那么，这个高牛磺酸后来怎么样了？那本身也是一个有趣的故事。当新闻报出这种药物未能在三期临床中使所有病人受益之后，Neurochem的股价下跌了超过40%。这家精明的加拿大公司随即将高牛磺酸更名为“Vivimind”，性质也从阿尔茨海默病药物改成了“增强记忆”的营养补充剂。作为补充剂，Vivimind不必遵守严格的规范，从而能自由进入加拿大的消费者市场。在网上快速一搜，就会发现有多家网站宣称Vivimind有15年的临床研究支持，说它“开展”（没说“通过”）了临床试验直至三期，并在2,000多名患者身上做了验证（完全不提验证的结果）。曾经一瓶Vivimind要卖到40多加币，但如今它已经在多数网店中断货了。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  然而，迄今最流行的一种解释却动摇了这种新药的根基。和其他γ-分泌酶抑制剂一样，司马西特的原理是抑制γ-分泌酶，进而停止从淀粉样前体蛋白上切割β-淀粉样蛋白。问题是，γ-分泌酶不仅会切割β-淀粉样蛋白，它还负担着其他功能。比如，它还要加工一长串对细胞功能来说不可或缺的蛋白。抑制了γ-分泌酶，我们得到的将不仅仅是我们向往的东西。连带受到影响的还有Notch蛋白。这种蛋白最早是在果蝇体内发现的，功能正如其名字所示：一个突变的Notch蛋白会让果蝇长出带刻痕（notched）的翅膀。在人类体内，Notch蛋白负责调节皮肤和毛囊的发育。因此，Notch蛋白的破坏可能就是司马西特二期临床中病人患上皮疹和毛发掉色的原因，并且在剂量增加之后，又最终在三期临床的病人身上引发了皮肤癌。Notch蛋白还发挥着重要的认知功能，比如调节神经元发送、接收和传输信号的方式。这一点又可以解释三期受试者认知功能变差的现象。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  由于新药开发的关键一步是体内动物测试，合适的小鼠或大鼠对象就成了珍贵商品。然而自然界中的啮齿类动物并不会得阿尔茨海默病，因此我们不能用正常的小鼠或大鼠来验证阿尔茨海默病药物的效果。我们需要的，是经过基因改造、能像人类一样呈现阿尔茨海默病的脑部病理及痴呆症状的啮齿类动物。因此，只要在有生命、会呼吸的啮齿类身上重现这种疾病，我们就能对药物的功效开展试验，并有望将这种功效迁移到人类身上了。但事实证明，要强迫大自然出错，并不比阻止大自然衰败更加容易。改造小鼠使之患上阿尔茨海默病的路上布满了失误和丑闻。这篇论文有三名作者，其中负责分析小鼠的脑并拍摄显微照片的正是NIA的杰拉德·希金斯。还记得他吗？就是他和约翰·哈迪合写了那篇观点文章，最早提出了“β-淀粉样蛋白假说”（见第六章）。希金斯赶忙着手重复他的小鼠组织结果，想证明自己的清白。可他重复不出来。他也无法为最初的研究举出更加可信的证据。最后论文被撤，学术不端调查启动，希金斯也悄悄辞掉了工作。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  而在当时，阿尔茨海默还没有大量病例可供比较。病人只有那么几个，他亲自检查的更是只有两人。其中一人既有斑块也有原纤维，另一人只有斑块没有原纤维。鉴于缺乏共同的病理学特征，而这种新发现的病又是以他的名字命名的，阿尔茨海默为此感到很不安。1911年，他写了一篇论文讨论约翰这个病例。他在文中写道：“现在并无可靠的理由认为这些病例都是由一种特定的疾病过程所引起。只能说它们都是老年期精神病，是老年期痴呆病的非典型形式。”他充其量承认这些病例“占据了某个独立的位置，我们应该知道它们的存在……避免做出错误诊断。”也正是这样的品格使阿尔茨海默不敢轻易相信阿尔茨海默病的存在。他要是活得更久一些、接触了更多病例，会改变想法吗？我不知道，但是我敢肯定，要是他预见了自己的同胞——伏尔加德意志人将要面对的困境，他一定会的。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  将这种疾病命名为“阿尔茨海默病”的任务，后来落到了他在慕尼黑诊所的上司埃米尔·克雷珀林肩上。埃米尔·克雷珀林在现代精神病学史上是一位举足轻重的人物，有人认为他是现代精神病学的创始人之一。他编的课本《精神病学及神经科学基础》（Foundations of Psychiatry and Neuroscience）很畅销，一共出了九版。这本书为精神病的分类做出了重大贡献。他的研究让混沌复杂的精神疾病变得有条理了起来，系统性的诊断、研究和治疗这才变得可能。大约就在阿尔茨海默发表论文介绍奥古斯特时，克雷珀林正开始为第七版课本做修订。在1910年出的第八版课本中，他不打招呼也不做铺垫、轻描淡写地举出了一种新的疾病，并径直称之为“阿尔茨海默病”。
• 萝莉要当女汉纸

  2023-06-08
  阿尔茨海默在显微镜下的发现后来创造了历史。他发现奥古斯特脑中的神经元有不同程度的崩解，它们似乎是被从自身内部长出的原纤维（fibrils）摧毁了。有的神经元里可以看到一根或几根原纤维，更严重的情形是原纤维结成了粗大的纤维束。在受损最严重的区域，神经元彻底崩解，只能从留下的一大团缠结的原纤维推断出那里以前有神经元。除了原纤维，阿尔茨海默还发现有大量微小的斑块（plaques）堆积物散布在神经元之间。这些堆积物由一种未知物质构成，可以被清楚地观察到。
• Y

  2022-11-30
  当然，也要对我的丈夫说声谢谢，感谢他忍受我长时间伏案工作，并毫不犹豫对我笔下的内容发表质疑，书写成时，他对我的自豪之情超过了我本人。
• Y

  2022-11-30
  根据现有的证据判断，我们做什么并不怎么重要，重要的是去做：读一本书、和朋友结伴旅行、学交谊舞、上健身房、加入一支合唱队——要参加不同的活动，并从中得到各种刺激。要尽情去生活，仿佛有人为你敞开了大门。本来不就应该是这样的吗？
• Y

  2022-11-30
  如果一个病人的双亲中有阿尔滋海默病患者，那患病的是母亲的可能性要大于是父亲的可能性。换句话说，母亲似乎会比父亲传递更大的风险，她们可以说是这种疾病的‘携带者’。母亲患阿尔兹海默病的人，虽然自己的认知功能显得正常，但他们的脑中会带上和阿尔滋海默病相似的症状，比如代谢减少、大脑萎缩、beta-淀粉样蛋白堆积等。相比之下，父亲患阿尔滋海默病的人却一切正常，和那些没有家族病史的人没有什么不同。
• Y

  2022-11-30
  脑虽然重量轻微 只占体重的2%，却要消耗身体能量需求的20%—23%。和正常大脑相比，阿尔滋海默病人的大脑消耗的葡萄糖较少。许多阿尔滋海默病人都爱吃富含碳水化合物的甜食，仿佛是在为挨饿的大脑摄取更多葡萄糖。
• Y

  2022-11-30
  tau蛋白缠结的最初几站包括脑中的导航与记忆中枢。这两个区域遭破坏的后果与阿尔滋海默病的早期症状相结合：定向力障碍和记忆丢失。接着缠结会攻击脑的情绪中枢，这对应的是患者在人格和行为上的变化。最后，语言 推理以及整体认知能力的严重损伤。
• Y

  2022-11-30
  在晚发性阿尔滋海默病的世界里，遗传只起到很小的作用。晚发性阿尔滋海默病是现代社会的诅咒。良好的生活环境和医疗条件保养了我们的身体，好让我们活得够久，久到可以被夺走心智。