表觀遺傳大革命

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  2023-06-03
  你应该记得我们身体里每一个细胞都是从一个起始细胞分化衍生而来。这个起始的单细胞被称为合子（zygote）。当一个精子和一个卵子相遇并融合就成为了合子。而后合子分裂成两个细胞；这两个细胞又再次分裂并不断进行下去，并最终完成了一个奇迹般的作品，就是人类的身体。
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  2023-06-03
  沃丁顿是在1957年为阐明发育生物学的概念而提出这个表观遗传学概念的隐喻的。这个示意图立刻引起了相当多的讨论。正如你看到的，在小山顶上有一个球。当球向山下滚动时，它可以滚到山底任意一个凹槽中。这张图直观地给我们展示了很多东西，因为我们小时候都曾经把球滚下山坡、楼梯或者其他什么地方。当我们看着沃丁顿的示意图时会马上意识到什么？我们会发现一旦球滚到山脚下，就会一直待在那里，除非我们能做点什么。我们深知想把球滚回到山顶上要比让它滚到山脚困难得多。我们也知道想把球从一个槽里移动到另一个槽里同样非常困难。甚至可能把球运回山顶再滚到另一个槽里，都比直接在槽之间来回转移更简单。这点在两个凹槽还分别隶属于不同的山丘时尤其突出。这个示意图确实能够直观地帮助我们理解细胞发育过程中可能发生的事情。处于山丘顶端的球就是合子，那个由精子和卵子融合而来的单细胞。当大量的体细胞分化出来时，每个细胞就像从山顶滚落到山脚的球一样，进入到属于自己的凹槽里。一旦它到达终点，就一直待在那里了。除非有些什么特别的事情发生，这个细胞不会转变成其他细胞类型（在槽间跳来跳去）。当然它也不会没事回到山顶去再滚到另一个凹槽里。
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  2023-06-03
  在富裕地区，威胁人类健康的主要是一些慢性疾病。它们花很长时间发展，同时花很长时间来杀死我们。拿心脏病来说，一个人如果发生过心肌梗死后就不可能完全恢复到健康状态了。在发病期间一些心肌细胞会因为缺氧而死亡。我们也许觉得这不是什么问题，难道心脏不能产生一些新细胞来替代它们吗？毕竟，我们献血以后，骨髓能迅速补充血细胞。类似的，肝脏在受到了创伤以后也可以修复自己。但心脏与之不同。心肌细胞被称为“终末细胞”一它们处于沃丁顿示意图的山脚最低处而且坚定地待在它自己的槽里。与骨髓细胞或干细胞不同，心脏里面不存在能够再生新的心肌细胞的低分化细胞（心脏干细胞）库。所以，心肌梗死后的长期问题就是我们的身体不能提供新的心肌细胞进行修补。我们的身体能做的就是用结缔组织来取代原有的心肌细胞，这样一来我们的心脏就不可能跟原来一样跳动了。类似的事件在其他疾病中也可见到一1型糖尿病中我们失去的分祕泌胰岛素的细胞，阿尔茨海默病中我们失去的脑细胞以及骨关节病中我们失去的软骨生成细胞等一这样的例子不胜枚举。
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  2023-06-03
  但是，比喻只能带我们走这么远了，因为，DNA拉链上的齿并非完全相同。如果一个齿是腺嘌呤（A）碱基，那它只能和对面的胸腺嘧啶（T）碱基连接。类似的，这条链上的鸟嘌呤（G）碱基只能和对面胞嘧啶（C）连接。这就是碱基配对法则。如果一个A试图去和对面链上的C连接，就会使整个DNA乱套，就像是拉链上的齿咬合错位了一样。
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  2023-06-03
  我们看着基因的序列，其实就像是一个长长的由A、C、G和T组成的链条。但如果我们能用适当的软件来分析，就会发现这里面有两种不同的序列。一种就是我们所说的外显子（exon，能被表达的序列），它能够编码蛋白质的产出。另一种就是内含子（intron，不能被表达的序列），它不对编码蛋白质有任何作用。相反，它包含了很多让转录蛋白质“停止”的密码。我们体内每个细胞都携带60亿个碱基对。其中大概1。2亿个碱基对能编码蛋白质。1。2亿这个数字听起来不小，但，这实际上只是基因组的2%而已。所以，尽管我们认为蛋白质是我们细胞产生的最重要的东西，但我们98%的基因组不编码蛋白质。
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  2023-06-03
  但是，如果我们认为环境是在疾病发展中的其他重要因素，这导致了另一个问题。就是环境如何做到这一点的呢？要知道，环境的刺激一我们的食物成分、香烟烟雾里的化学物质、阳光下的紫外线、来自汽车的废气或我们每天都要接触的数以千计的分子和辐射源一肯定会对我们的基因产生影响而导致表达的变化。
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  2023-06-03
  2005，马内尔・艾斯特列尔（Manel Esteller）教领导了一个大型协作项目，而后马德里的西班牙国立癌症中心发表的一篇论文研究了这个问题。他们提出了一些有趣的发现。他们检测了婴儿的MZ双胞胎染色体，结果无法发现两个双胞胎之间的组蛋白乙酰化或者DNA甲基化的水平有显著差异。但当他们的研究对象变成老年的MZ双胞胎，比如五十多岁，就会发现有很多DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平的差异。而这在分居独立生活的双胞胎中更是确定无疑的。
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  2023-06-03
  在怀孕早期的代谢失衡，比如在荷兰饥饿冬天中的可怕的食物缺乏，会显著地改变胚胎细胞中的表观遗传学进程。细胞会为了适应低营养状态的情况下，也会通过改变代谢来尽力保持胚胎的健康生长。细胞会改变它们的基因表达以应对营养的匮乏，并且这种表达的特征会因为表观遗传学修饰的出现而将未来定了调子。也许不出预料，那些母亲在怀孕极早期，就是发育编程处于顶峰的那个时期中，受到饥荒影响而诞生的孩子，在成年后罹患肥胖的概率比较高。他们的细胞被表观遗传编程为尽最大努力去节约食物的模式。这个设定一直保持着，即使是以后食物供应充足了的多年以后。
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  2023-06-03
  竹节虫经常采用这种方式进行繁殖。它们使用的这种方式被称为孤雌生殖（parthenogenesis），是从希腊语“处女生育（virgin birth）”衍生而来。雕虫没有与雄性交配而生出受精卵，并能孵化出健康的小竹节虫。这些昆虫已经进化出特殊机制以确保后代有正确数量的染色体。但这些染色体都是来自母亲的。这与我们在上一章看到的小鼠和人类完全不同。对于我们和我们的啮齿类亲戚来说，生育出活着的下一代的唯一方法就是同时具备来自父亲和母亲的DNA。感觉上好像是竹节虫非常特别，而事实并非如此。昆虫、鱼雷、两栖类、爬行类和鸟类中都有一些品种能够进行孤雌繁殖。与众不同的是我们哺乳动物，只有我们不行。
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  2016-11-17
  还有刘易斯·卡罗尔1871年的作品《走到镜子里》（Through the Looking-Glass）和《艾丽斯找到什么》（What Alice Found）里面的那对双胞胎小胖子；
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  2021-03-19
  例如，大概在1500个人类孕妇中，会出现例子宫中只有胎盘而没有胚胎的情况。这个胎盘是畸形的，被充满液体状似葡萄的肿块覆盖。这个结构被称为葡萄胎，在亚洲某些人种中的发生率甚至可以高达二百分之一。这些孕妇的体重增加往往比正常状态要快，而且会受到清晨孕吐的困扰，有时候会强烈到很极端的状态。这些症状可能是由于快速生长的胎盘结构产生了异常增高的激素而导致的在围产期保健发达的国家，葡萄胎会在首次超声检查时就被发现，而后会有医疗组进行类似堕胎的操作。如果没有被诊断出来，它一般会在受孕后第4-5月的时候自行终止发育。对葡萄胎的早期诊断是非常重要的，因为它有诱发癌症的潜在危险。这些葡萄胎是由不知道为什么丢失了细胞核的卵子受精而形成的。大80%的葡萄胎中，这个空卵子被一个精子穿透，而后对该精子的单倍体基因组进行拷贝并形成双倍体基因组。大概20%是同时由两个精子进行受精的。这两种情况下，受精的卵子都有正确数量的染色体（46个），只是所有的DNA都来源于父亲。而正因如此，没有胚胎发育。就像实验中的小鼠一样，人类的发育也需要来自父母双方的染色体。