猎药师
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Felix爱看电影2020-02-111826年，年轻的德国药剂师弗里德里希・史透纳（ Friedrich Sertiirner）成为第一位分离出纯鸦片中活性成分的研究人员，他以古希腊神话中睡梦之神摩耳甫斯（ Morpheus）的名字为这种化学成分命名，称其为“吗啡”，从而开启了鸦片制剂的新纪元，同时也开启了鸦片滥用的新时代1827年，位于德国达姆施塔特的天使药房（ Angel Pharmacy）开始大规模商业化生产吗啡，天使药房的所有者是伊曼组尔・默克（ Emanuel Merck），伊曼纽尔是斐德利希・杰柯・默克（ FriedrichJacob Merck）的后代，斐德利希于168年开创了这家德国药房。天使药房凭借销售吗啡的优势迅速扩张，最终成了一家大型制药公司，即现在的默克制药公司。最初，默克向公众推销吗啡时吹嘘其为鸦片的绝佳替代品。很快，吗啡成瘾的发生概率就超过了鸦片成瘾率。
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Felix爱看电影2020-02-11每种获得美国食品药品监督管理局认可的药物平均要花费15亿美元和14年时间，大型制药公司越来越不愿意花费巨额研发费用因为大部分砸进去的钱最终都打了水漂。最近辉瑞的高管告诉我，他们正在考虑是否彻底退出医药研发领域，只买别人研发出来的现成药。辉瑞是世界上历史最悠久、人オ最多、资金最雄厚、规模最大的制造公司，居然也想放弃研发，可见研发新药的困难程度。
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MultiMood2022-04-18如今，药物失实描述大多数与不实营销有关，宣传未经美国食品药品监督管理局批准的效用，或制药公司给医生行贿让医生帮忙宣传。最近涉及不实营销的诉讼包括强生在2013年达成的22亿美元和解案例，2012年葛兰素史克公司达成的30亿美元和解案例（其中10亿美元用于刑事指控），以及2009年辉瑞公司达成的23亿美元和解案例。大多数植物都会产生水杨酸盐，这是一种使植物的不同部分能够彼此连通的激素。柳树只是恰好水杨酸盐的含量比较高，其产生的水杨酸盐并没有什么特别之处。当植物的一部分被病毒或真菌感染时，会染上被称为系统获得抗性（SAR）的疾病，水杨酸盐就会发生作用。如果在植物初次被感染后的一天或两天内尝试用相同的病原体感染植物的不同部分，就会发现植物对病原体产生了抗性。为什么呢？因为植物受感染的部分将水杨酸盐释放到血管系统中，循环到植物的其他部分，并在这些新的地方催生类似于植物抗体（称为抗性因子）的毒素，有助于控制感染的传播。植物抗性因子可能毒性很强，甚至可能导致植物整体或部分死亡；这不是动物可以使用的防御策略，因为失去手臂或腿部可能比生病更糟糕。但植物损失一根分枝或一部分根部依然能存活下来，因此它是植物的优良生存策略。这就是为什么你经常能看到树木或灌木丛有枯死的枝叶。
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MultiMood2022-04-18“成功的猎药师需要具备四个因素：钱、耐心、创造力和运气。”药物研发的过程与研发新车型更类似还是与创作电影更类似呢？换句话说，药物研发与科学工程更接近呢还是与艺术创作更接近呢？制药产业诞生至今已有一个半世纪，答案很明显：药物研发（包括抗生素、β阻断剂、治疗精神疾病的药物、他汀类药物、抗真菌类药物和消炎药）更像是在拍摄下一步《阿凡达》，而不是设计新车型、新电话、新吸尘器或卫星。迄今为止依然没有科学法则、工程原理或数学公式能够指导药物研发人员将自己的想法变成产品。尽管有很多理论让药物研发过程变得更为高效，比如受体学说理性设计、重组基因、药物代谢动力学（评估药物从吸收到排出体外的全过程）、转基因动物疾病模型（改变动物的基因以复制人类疾病的某些特征，从而在动物身上进行药物测试）、高通量筛选（能够一次性快速生成几千至上百万种不同化合物用于测试），这些理论就如同MAX放映机、环绕声音响、更优质的图像，但并没有为研发新药提供蓝图。药物研发与拍电影还有一个相似之处。好菜坞从业者喜欢冒险，一旦影片一鸣惊人，名利双收是必然的结果，甚至还能塑造一种文化。一旦失败，随之而来的则是破产、恶名，甚至在电影界永无翻身的可能。
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MultiMood2022-04-18绝大部分重要药物被发现时，研发人员根本不知道药物的作用原理，通常要在几十年之后科学家才能真正搞清楚药物的作用原理。
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MultiMood2022-04-18（口服）避孕药并非出自大型制药公司的实验室。故事的开端是瑞士奶农希望加快奶牛的怀孕频率于是发现了奶牛卵巢的构造奥秘。然后，兽医学教授在期刊中记载了奶农的发现，促使科学家发现黄体酮可以作为抑制排卵的药物。接着，一位个性乖张的化学家出于纯粹的兴趣发现了批量生产黄体酮的方法。后来，两位70多岁的女权主义者选了一位臭名昭著的生物学家来帮她们实现发明口服避孕药的梦想。接着，一位虔诚的理想主义天主教妇科医生同意开展史上第一次口服避孕药人体测试。然后，生物学家和妇科医生共同想办法绕开了联邦和州法律，在波多黎各开展大规模试验，而且刻意忽略了药物明显的副作用。他们最终说服一家制药公司生产避孕药，其实该公司原本担心天主教的抵制，但在意外发现妇女服用其他用途的黄体酮药物居然是为了避孕时，最终点头同意生产避孕药。研发的成功需要才华、勇气、坚韧和运气，但仅仅有这些可能还不够。在这个故事中，大型制药公司显然扮演了阻碍者的角色，平卡斯和桑格接触过的每一家制药公司都拒绝了他们的请求，只有当独立研发团队拿着足以获得美国食品药品监督管理局认可的临床测试记录再次找上门时、一家制药公司才最终改变主意药物研发历程总是充满了不公平，也毫无理性可言，但仍然大大改善了几千万名妇女的生活。这就是药物研发的本质。
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MultiMood2022-04-18我们现在知道宽街的水井被霍乱弧菌病原体污染了，霍乱孤菌正是导致霍乱爆发的罪魁祸首。尽管当时斯诺并不知道这一点，但他注重人口和地理的研究方法却是防控疾病的有效途径这是史上第一例基于科学的流行病学案例，斯诺如今也被誉为“流行病学之父”。流行病学研究并不能证明因果关系，只能证明存在某种关联。
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MultiMood2022-04-18有些远古时期从植物中发掘的药物沿用至今，包括吗啡、麦角（20世纪30年代被用来催产和人流，现在已被禁用）和洋地黄（现在仍被用于治疗心脏病）。但20世纪从动物身上发掘的药物却无一留存至今。为什么植物中具有药用价值的化合物比动物中多得多呢？科学家并不知道确切的答案，有一种理论认为植物在几百万年时间里一直在跟昆虫做斗争，其免疫系统自然会生产出一系列化合物来驱赶、伤害甚至杀死各种各样入侵的虫子。这些防御性的化合物（植物学家称之为植物毒素）被用来影响或阻碍昆虫的生理机能，因此其生物活性很高。尽管人类的生理机能比昆虫要复杂得多，但根本的生理化学过程却是类似的。因此，即使某种植物毒素对昆虫和人类造成的影响不完全相同，但依然能够对人体机能造成影响，在某些情况下这种影响是有益的。动物不需要防御昆虫，因此体内很少分泌能够扰乱昆虫生理机能的物质，当然有些动物也会产生毒素用来破坏捕猎者的生理机能，比如毒蛇、蝎子和蟾蜍。同样，泥土中的微生物自远古以来就在互相斗争，因此会产生一系列抗真菌、抗细菌的毒素，这些毒素都具有药用价值。药物研发总是遵循着相似的轨迹：随着新世界被发现，会出现几项重大突破，然后整个行业纷纷涌入那个新世界，很快就将资源耗尽了。
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MultiMood2022-04-18结核菌是缓慢致死的病原体，也是一种高度进化的病原体。HV、SARS和尼帕病毒等是进化程度比较低的病毒，能快速致死。从病原体的角度来看、快速致死并不是什么好事，因为病菌还来不及传染更多人，宿主已经死了。抗生素耐药的发现引发了药学界的一场大战，即疾病和药物之间无休无止的军备竞赛。军备竞赛的过程始终如一：研发人员发现新的抗生素，在一段时间内杀菌效果很好，但很快细菌的染色体发生了变异，药物失效。1950年，几乎每家制药公司都有一支抗生素研发团队，到1990年，大部分美国制药公司都将抗生素研发项目边缘化了，甚至将抗生素研发团队完全砍掉。但在同一年，由于金黄色葡萄球菌和其他产生耐药性的细菌感染暴发，科学界重燃对抗生素研发的兴趣。但制药公司却无动于衷，继续减少对抗生素研发项目的投入。1999年，罗氏彻底终止抗生素研发项目。到2002年，百时美、施贵宝、雅培、礼来、安万特和惠氏都彻底终止或大规模裁撤抗生素研发项目。辉瑞是当时为数不多的仍在坚持研发抗生素的制药公司之一，却也在2011年关闭了抗生素研发中心，也意味着泥土时代即将落幕。如今，全球18家最大的制药公司中，有15家已经彻底退出了抗生素市场。
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MultiMood2022-04-18随着《治疗学的药理学基础》一书在1941年出版，药理学有了完整的科学框架。
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MultiMood2022-04-18麦森吉尔生产磺胺的方法很简单，将磺胺溶解在二甘醇中，然后加入树莓进行调味。这种制剂是由麦森吉尔首席药理学家哈罗德·沃特金斯（Harold Watkins）配制的，尽管他是一名训练有素的药剂师，但显然并不知道带有甜味的二甘醇（今天二甘醇被用于生产制动液和墙纸剥落剂）具有很强的毒性。在20世纪30年代，动物测试已经非常普遍了，但为了加速产品上市，沃特金斯跳过了这步，这并不违法，当时没有任何法律规定药物在上市前必须在动物体内进行测试。尽管1906年国会成立了食品和药品管理局（Food and Drug Administration），但这个机构没有实权，主要任务是打击劣质药，并不是确保药物安全。在20世纪30年代，政府对待药物的态度和对待回形针或者裤子的态度并无差别，并不需要经过特殊的安全性检查。美国医学协会并不参与新药的审批，作为专业的医学组织，协会只是分享制药厂或医生主动提供的药物信息。麦森吉尔没有提供任何关于磺胺酏剂的信息，因此美国医学协会没有任何关于药品的信息。对磺胺酏剂致死事件的讨伐以及受害者家属给罗斯福总统写的公开信促使国会在1938年通过了《联邦食品、药品和化妆品法》（FoodDrug and Cosmetic Act），以管理药品的销售和营销事宜。这一法案创建了今天的美国食品药品监督管理局，其负责监管药品研发的每一个环节，从最开始一直到最后的人体测试。任何可能研发出商业化药品的药理学研究都被纳入了药物非临床研究质量管理规范（GLP）。美国氰胺公司的高管曾经对我说，药物非临床研究质量管理规范的存在就是为了“迫使你证明自己不是骗子”。药厂必须先进行试管测试和动物测试，并将测试记录提交美国食品药品监督管理局审阅。如果测试符合安全标准，美国食品药品监督管理局会批准药厂在其监控下进行人体测试。只有当美国食品药品监督管理局确...
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MultiMood2022-04-18如果今晚你去参观瑞士和德国的制药公司你会发现规模最大、最有名望的制药公司都分布在莱茵河两岸。诺华、拜耳、默克（MerckKGaA）、罗氏（Hoffmann-La Roche）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、赫斯特（Hoechst）的总部都分布在莱茵河沿岸，这条河穿越德国的心脏流向北海。大部分的德国染料工厂都分布在菜茵河两岸，因为那里交通便利，方便运输原材料，也方便将成品通过北海运往中欧、北欧和世界各地。莱茵河两岸的染料公司不仅在合成染料领域一枝独秀，而且在合成化学领域的先进技术也无可匹敌。阿司匹林开启了药物研发的新时代——分子和合成化学时代。
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MultiMood2022-04-18乙醚是在炼金术兴盛的时代由一位医生兼植物学家发现的，用于治疗咳嗽。三个多世纪后，也就是19世纪初期，乙醚被胡乱地用于治疗各种各样的疾病，而且绝大部分是无效的。再接着、一位想要让高傲的岳父母接受自己的牙医决定使用乙醚给病人无痛拔牙，从而将手术室从充斥着惨叫的人间炼狱变成了安静的场所。乙醚彻底变革了手术的进程，但如果乙醚的生产非常简便，那制药产业就不会因为乙醚而发生变革正是因为乙醚的标准化生产需要复杂的技术，制药公司才从小作坊变成了大工厂。制药工业化时代的关注重点并不在研发新药，而在于利用迅速发展的化工和生产技术为已有的药物寻找新的生产方式，以大规模生产标准化的药物。这一时期的猎药师，主要致力于搜寻工业生产配方，以满足市场对于标准化药品的需求。其他很多药品也开始工业化生产，包括三氯甲烷、吗啡、奎宁、麦角、球根牵牛（一种泻药）、毒参（用于治疗中风）、瓜拉那（与咖啡因类似）、古柯（可卡因的提取物）和明矾（用于止血、催吐等）。
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MultiMood2022-04-18即使鸦片是如何作用于人体神经系统的问题被解释清楚后，那个古老的问题依然没有解决：为什么一朵花里会包含这种能够刺激大脑的化合物？科学家如今找到了合理的解释。自古以来大部分植物在进化的过程中都会产生不同的毒素来保护自己不被昆虫或动物吃掉。昆虫和动物在进化过程中则会产生抵御这些毒素的物质，比如通过肝酶来分解毒素，或发展出血脑屏障以抵御毒素进入中枢神经系统。植物界和动物界一直在进行一场生物学上的生死决斗，植物内产生的化合物就是这场生死决斗的结果。科学家推测，罂栗之所以会产生鸦片化合物就是将其作为神经毒素，以防御昆虫。然而，植物鸦片只能算是二流毒素，它们的确能改变昆虫的行为，但其他植物产生的毒素要有效得多，比如士的宁（Strychine）能引发肌肉痉挛，最终导致室息。但鸦片毒素已经足够保护罂粟不被昆虫吃掉，让罂粟不至于灭绝。在罂粟产生鸦片这种物质以抵御虫子侵害的同时，哺乳动物也在独立地进化着，在神经元中生成了阻挡痛苦的受体，这些受体恰好会对鸦片化合物产生反应。因此，让罂栗花产生鸦片的植物化学体系与哺乳动物大脑中对鸦片产生反应的体系完全没有任何关系。如果从概率的角度看，植物体内用来驱虫的分子化合物恰好在人类复杂的大脑中成为痛感调节器的概率是非常低的，然而大自然的神来之手却从巴别塔图书馆中挑出了同一种化合物用于两项完全不同的任务。
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MultiMood2022-04-18在医药研发领域摸爬滚打多年后，我深知在这一领域，唯一能确定的事就是最后的研发成果与初始的设想常常大相径庭。我的绝大部分同事都毕业于一流的研究型学府，在配备了高科技设备的顶尖实验室工作，穷尽毕生精力研究各种生物活性分子，最终却一无所获，并没有发现任何能安全有效改善人类健康状况的化合物。研发人员上报的医药研发项目只有5%能得到管理层的批准，在这些被批准的项目中，只有2%能研发出获得美国食品药品监督管理局认可的药物，也就是说药物研发成功的概率只有0.1%。药物研发的挑战如此之大，以至于引发了医药领域的一场危机。每种获得美国食品药品监督管理局认可的药物平均要花费15亿美元和14年时间，大型制药公司越来越不愿意花费巨额研发费用，因为大部分砸进去的钱最终都打了水漂。最近辉瑞的高管告诉我，他们正在考虑是否彻底退出医药研发领域，只买别人研发出来的现成药。辉瑞是世界上历史最悠久、人才最多、资金最雄厚、规模最大的制药公司，居然也想放弃研发，可见研发新药的困难程度。研发药物的过程异乎寻常地困难，因为在某些关键节点，总需要进行反复试错，而这与几千年前的穴居人并无二致。我们现在依然无法掌握足够的人类生理学知识，也没有成熟的理论指引我们以理性的方式去寻找人类万分渴望的化合物。
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书房生活家2020-05-20原因很简单却意义深远：迄今为止依然没有科学法则、工程原理或数学公式能够指导药物研发人员将自己的想法变成产品。尽管有很多理论让药物研发过程变得更为高效，比如受体学说、理性设计、重组基因、药物代谢动力学（评估药物从吸收到排出体外的全过程）、转基因动物疾病模型（改变动物的基因以复制人类疾病的某些特征，从而在动物身上进行药物测试）、高通量筛选（能够一次性快速生成几千至上百万种不同化合物用于测试），这些理论就如同IMAX放映机、环绕声音响、更优质的图像，但并没有为研发新药提供蓝图。
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书房生活家2020-05-15再回到德莱塞的故事。对于二醋吗啡和阿司匹林，他决定要放弃其中一个，他更倾向于放弃阿司匹林，因为水杨酸盐会对心脏产生副作用，他担心即使经过改良后依然会有这个问题。他觉得二醋吗啡的前景更好，因此把赌注下在了二醋吗啡上，并将其重新命名为“海洛因”。
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Veronica2020-02-20就其核心来说，制药行业就如同好莱坞般充满了不确定性。
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Veronica2020-02-20成功的猎药师需要具备四个因素：金钱、耐心、创造力和运气。——保罗·埃尔利希
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Veronica2020-03-23教我药理学课程的教授曾经告诉我，在95%的情况下，病人去看医生并不能得到什么帮助。大部分情况下，要么病人的身体并不需要医生的干预，就自行痊愈了，要么疾病已经发展到无药可医的地步，医生也无计可施。他认为，只有在5%的情况下，医生的治疗才会起决定性作用。5%的概率看上去很低，但医药研发者研发药物成功的概率只有0.1%，相比5%要高得多。